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自從馬良智、毛恩壽兩位親方與明鄭方面達成默契之后，琉球商船就成為唯一能駛入浙海關和江海關的外貿船只，這些琉球船為了避免繳納高昂的通海稅通常都會將明鄭方面指定商品如生絲、絲綢、茶葉轉運澎湖后就近采買東南亞及泰西商品返回那霸，如此一來薩摩藩就無法介入獲利最厚的絲織品貿易，自是引起了島津家的不滿。

在這種情況下，薩摩藩便威逼琉球船主們一定要將大陸的絲運回那霸，否則不排除再度出兵的可能，對此已經升任的馬良智卻故意庇護船主拒不執行薩摩藩的命令，因而遭致了島津家的怨恨。

永歷四十一年三月，在島津家的支持下，一貫親附薩摩的的毛朝恩迫使尚貞王解除了馬良智的職務，轉由尚貞王繼妃真壁按司加那志的父親方安國繼任。

但是方安國出于維護尚氏的目的，繼續對薩摩的要求敷衍了事，以至于每年從薩摩口輸入的生絲及絲織品的數量繼續徘徊在低位，以至于薩摩口的貿易地位逐年下降，顯赫一時的薩摩島津家的財力也逐漸發生了困頓。

為了避免藩內財政破產，薩摩于永歷四十二年六月要求琉球提供年貢的數量，將原先每年八千石貢米的數量擴大為一萬二千石，并將貢米以外的布匹、皮毛等實物貢品給為給銀三千六百兩，此舉固然減緩了薩摩財政的壓力，但卻給琉球帶來了沉重的負擔。

出于對薩摩欲壑難填的擔心，毛恩壽等人再次懇請明鄭方面庇護，不過此時鄭軍正在應備清軍三省攻臺，因此并無余力支援琉球方面，琉球被迫繼續忍受島津家的剝削。

不過當年十月之后，鄭軍大勝清軍三省水師，形勢頓時為之一變。

永歷四十三年正月，明鄭正式將原來設立在那霸的商館改為國信使館，新上任的國信使何之洲上任之初便拜謁尚貞王，公然宣布將庇護琉球不受外邦的侵略。接下來欣喜若狂的毛恩壽和方安國立刻發動政變，將親日的毛朝恩、毛龍達等兩位三法司及六位奉行眾統統罷黜。

重新上臺擔任泊地頭的馬良智先是通報薩摩將年貢數目恢復永歷四十一年時的數目，后又將薩摩派駐在琉球的目付悉數驅趕出境。

對于琉球方面的突然強硬，島津家自是勃然大怒，然而此時已經不是初代藩主家久在世時的島津藩了，數十年的承平讓藩內的武士不可避免的受到了影響，再加上藩內又接連遭到洪水和旱災致使領內歉收，因此島津家并沒有力量與剛剛戰勝清軍、士氣爆棚的鄭軍正面沖突的實力，所以被迫隱忍了下來。

見到薩摩人異乎尋常的軟弱，琉球方面在歡天喜地的同時還生出了進一步的心思。永歷四十四年正月，琉球宣布將對薩摩的年貢再減少一半，同時不再向薩摩出售赤糖、生絲等商品，凡是前來那霸貿易的薩摩商人一體納稅等幾條嚴重刺激薩摩的法令，這下就徹底惹火了號稱日本最強兵的島津家。

貞亨四年繼任家督的島津綱貴在當年四月召開的家老會議上作出最終裁決，出兵討伐琉球。根據他的命令，再向江戶幕府通報了相關情況并獲得了許可之后，這一年的十一月，島津家編組了一支有二十七只安宅船、關船的“龐大”船隊，并招募了浪人在內的四千軍勢，浩浩蕩蕩的殺向琉球。

薩摩軍的討伐尚未取得幕府許可時，明鄭在長崎的商館便已經得知了相關情報，因此伏波艦隊一部在風期之后便對薩摩諸港口實施了監視，等待島津家出航，船隊還剛剛駛入口之島以南的薩南諸島海域，鄭軍的通報船已經把消息傳回了東寧。

再度巡視臺灣各縣的鄭克臧在淡水得到島津家出兵的消息，稍加權衡便指示水師應戰，不過當時伏波艦隊的主力不是在閩粵兩省巡邏便是加強在舟山一線充當快速運輸船，根本沒有太多的力量可以抽調出來，不得已，林升便命令基隆隊升帆出擊。

主要承擔教學任務的基隆隊在三省攻臺之后也逐漸鳥槍換炮了，雖然依然保留了大量的鳥船、福船、沙船作為教訓用船，但原來充作軟帆船教學之用的兩條獨桅縱帆船卻早換成了廣南分艦隊替換下來四條四千料鐵骨炮船正雄心勃勃準備籌劃將基隆隊升格為水師學堂分艦隊的黃初旭正愁沒有機會，如今島津人送上門來自然是笑納不已的。

永歷四十四年十一月二十六日，黃初旭親率四條雙帆炮船和三條通報船直趨琉球，在與論島、伊平屋島、野甫島、屋那霸島海域與薩摩藩的船隊遭遇，戰事的過程自然不用冗述了，使用鄭軍慣用的群狼戰法的鄭軍一連擊沉、擊毀安宅船六只、關船十四只，薩摩人只有七只帶傷的船奪路分別靠上周邊島嶼，其中只有兩只船三百余人安全抵達琉球本島，其余的則擱淺在伊江島等附屬島嶼上，最后或被鄭軍俘獲或活活的餓死在荒島之上。

僥幸逃生的三百余薩摩軍登陸之后，不甘失敗的他們一路煊赫前行，攻擊沿途按司，卻是嚇住了一部分琉球人，琉球山北重鎮今歸仁城也陷入了島津家的手中。

得到汛報的琉球朝廷驚慌失措，馬良智及毛恩壽心急之下親自前往明鄭國信使官邸求援。何之洲遂派人向海戰得勝后回到那霸洋面耀武的基隆隊方面通報，鬧了個大紅臉的黃初旭便率隊重新北上，在名護城卸下四百學兵準備迎戰。

薩摩軍不知道鄭軍去而復返，準備用三百人創造奇跡的他們在把今歸仁城糟蹋得不成樣子之后便拍拍屁股一路南下。結果才行進了一天，便在通往羽地成和名護城的分岔路口一頭撞上了鄭軍的水兵隊。雖然鄭軍參戰的大多是十幾歲的年輕水兵和候補武官，但是初生牛犢不怕虎，再加上又之前的海戰中剛剛得勝的，因此一個個士氣爆棚、戰意高昂。反觀薩摩軍雖然得到了短暫的休整，但一方面喪失的士氣不是那么好恢復的，另一方面成為孤軍的他們也丟掉了至關重要的火藥及其他軍火補給，所以在面對鄭軍時情不自禁發生了騷亂。如此一加一減，戰斗的結果自然不言而喻。當戰敗四散的最后一名島津足輕倒在琉球人的圍攻下后，這場決定琉球未來歸屬的戰斗就此落幕。

得勝的琉球方面忙不迭的廢除了對薩摩的最后一點年貢，并且宣布廢止薩摩強加給琉球一方的。不過琉球方面要求明鄭方面支持其收回被薩摩割走的奄美大島的要求卻被當時主力部隊尚在浙東作戰的明鄭方面所拒絕。

至于薩摩方面只要當年的十二月底才從長崎的明鄭商人口中得知了遠征軍全軍覆沒的消息，吃了大虧的島津人自然不干，除了在全領召集兵馬以外，還再度派人前往江戶要求幕府主持公道，趕走長崎的明鄭商人、沒收他們的財貨以賠償薩摩的損失。

看到薩摩的實力被削減，對外樣大名甚不放心的幕府自然是暗自高興，再加上絲割仲間的三都商人集團的強烈反對，因此幕府并不愿意出面跟明鄭方面鬧翻了，而且被福壽膏弄壞了腦子的將軍綱吉為了求得子裔接連發布，更不準日本境內出現刀兵血煞，所以薩摩的請求最終石沉大海。

見到幕府不愿為己做主，薩摩藩恨得牙根癢癢的，于是在永歷四十五年二月初策動了第二次對琉球的討伐，但是薩摩的運兵船根本出不了佐多岬，不但運兵船出不了佐多岬，就連在薩摩灣內通行的商船以及漁船都遭到鄭軍的隨意炮擊，島津人雖然極為憤憤卻也無可奈何。既然大軍無法出動，自是不能長期保留著浪費糧食，更何況幕府還虎視眈眈準備糾錯，所以在僵持了一個月后，島津家只能無矢而終的放棄了對琉球的征討。

島津家見無法派兵下海、幕府又不理不睬，于是派出浪人在長崎作亂，接連砍傷明鄭商人，就連鄭明等人的府邸也遭到騷擾對此已經從大陸抽回手來的鄭克臧命令對薩摩離島進行攻擊。鄭軍先后奪取了奄美大島、薩南列島、口永良部島、屋久島、硫磺島，就連薩摩家老種子島家的種子島也被鄭軍攻占。

迫于鄭軍咄咄逼人的攻勢，島津藩被迫服軟，雙方在薩摩灣里進行談判，最終，島津家放棄包括奄美大島在內的所以在琉球的利益，明鄭則歸還薩摩離島，至此島津家久的事業付諸東流，更為讓島津人沮喪的是，薩摩口由此徹底關閉，島津斷了一大財源，而日本的紅糖、雪糖價格也隨即節節高漲